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偏差：是指批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。是指產(chǎn)品檢驗，生產(chǎn)、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離批準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢、設(shè)備或非參數(shù)非計劃性差異。偏差可能會影響生產(chǎn)物料的純度、強(qiáng)度、質(zhì)量、功效或安全性，也可能會影響用于生產(chǎn)、儲藏、產(chǎn)品分發(fā)，及法律法規(guī)符合性的，已驗證的設(shè)備或工藝。
偏差管理：是指對比產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。即根據(jù)現(xiàn)場、現(xiàn)物、現(xiàn)實、發(fā)現(xiàn)問題，查找原因，制定糾正和預(yù)防措施，并通過PDCA循環(huán)，即計劃---執(zhí)行---檢驗---處理來進(jìn)行改進(jìn)的盒創(chuàng)新。從而促進(jìn)組織的整合能力和應(yīng)變能力。建立偏差調(diào)查管理程序有利于產(chǎn)生偏差批次產(chǎn)品經(jīng)過調(diào)查后得出正確的處理，及時糾正產(chǎn)生偏差的原因，通過采取預(yù)防措施避免事件的再次發(fā)生。
偏差分析是通過審核批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、現(xiàn)場考察、人員詢問等方式，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實驗室調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追朔，進(jìn)行偏差性質(zhì)的分析和質(zhì)量造成影響的評估并決定放行與否，同時探索更優(yōu)化的工藝條件、生產(chǎn)、質(zhì)量管理流程的過程。
偏差確認(rèn)是指根據(jù)事先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)程序，對偏差有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程。在實驗室偏差中即確認(rèn)為OOS（Out Of Specification）或是OOE（Out Of Expectation），在全面偏差調(diào)查中即確認(rèn)為生產(chǎn)工藝偏差或是非生產(chǎn)工藝偏差。
偏差評估是指偏差經(jīng)過確認(rèn)后進(jìn)行調(diào)查階段，調(diào)查必須是完全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整和規(guī)范的。
偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行工具有重大意義。
第一、偏差管理的目的
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》規(guī)定，任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法及操作規(guī)程等的情況，均應(yīng)有記錄，并立即報告主管人員及產(chǎn)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，形成調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的制定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。
確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評估其對產(chǎn)品的影響，以保持與GMP執(zhí)目的一致性，同時對所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行。
第二、偏差分類
1.根據(jù)偏差管理的范圍，偏差分流如下：
根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實驗室偏差和生產(chǎn)偏差兩類。
實驗室偏差是指與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。實驗室異常的檢驗結(jié)果包括超標(biāo)結(jié)果(OOS)和日期望結(jié)果(OOE)。非超趨勢結(jié)果(OOT，Out of Trend)作為日期望結(jié)果(OOE)的一種，廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中。
OOS(Out of Specification)：超標(biāo)結(jié)果，是指實驗結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。
OOE(Out of Expectation)：日期望結(jié)果，是指實驗結(jié)果超過歷史的、預(yù)期的或先前勢的一個或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標(biāo)。以下類別的結(jié)果均稱為日期望結(jié)果。
同一制備樣品的重復(fù)檢驗結(jié)果或重復(fù)制備樣品的檢驗結(jié)果顯示不良的精密度。
基于對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認(rèn)識，實驗結(jié)果超出正常的范圍。
基于對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認(rèn)識，實驗結(jié)果超出正常的范圍。
超趨勢結(jié)果OOT(Out of Trends)：是指隨時間的變化，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出歷史的預(yù)期的或先前的一系列結(jié)果。(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)，形成?定的趨勢。
非實驗室偏差指在排除實驗室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。非實驗室偏差又可分為：
非生產(chǎn)工藝偏差系指因操作人未按程序操作，設(shè)備故障，生產(chǎn)環(huán)境或錯誤投料等原因所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。
生產(chǎn)工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。
2．根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的方面，可將偏差類如下:
次要偏差：屬細(xì)目的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，立需進(jìn)行深目的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。
主要偏差：屬較重目的偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響。必須進(jìn)行深目的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改。
重大偏差：該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報廢。必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深目的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施。
第三、偏差處理的職責(zé)及要求
(一)偏差處理人員的職責(zé)
1、所有職員
(1)接受偏差調(diào)查程序相關(guān)的培訓(xùn)課程。
(2)按照偏差調(diào)查程序規(guī)定的定時限上報直接主管、技術(shù)支持部門或質(zhì)量部們?nèi)藛T、質(zhì)量受權(quán)人，不得私自隱瞞偏差或?qū)ζ钸M(jìn)行處理。
2、調(diào)查小組
技術(shù)支持部門或質(zhì)量部人員、
(1)調(diào)查小組由來自技術(shù)支持部門、質(zhì)量部、生產(chǎn)及工程部等的專家組成，以進(jìn)行全面、及時的調(diào)查。
(2)整理收集適用于調(diào)查的支持文件及記錄。
(3)進(jìn)行偏差分析。對有偏差的批次、設(shè)備、儀器或工藝進(jìn)行影響性分析和并提出可行性方案。
3、質(zhì)量部門
(1)負(fù)責(zé)對偏差報告和調(diào)查系統(tǒng)的管理。
(2)負(fù)責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時限。
(3)在調(diào)查過程中與調(diào)查組長協(xié)作。
(4)對調(diào)查的范圍和對產(chǎn)品影響性協(xié)調(diào)調(diào)查組進(jìn)行再評估。
(5)批準(zhǔn)采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。
(6)批準(zhǔn)調(diào)查報告，包括批準(zhǔn)繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的書?解釋。
(7)審閱、評估調(diào)查延期完成的合理性。
(8)決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。
(9)審核和批準(zhǔn)跟蹤及預(yù)防措施報告。
4、管理層
(1)確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產(chǎn)操作。
(2)為調(diào)查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團(tuán)隊。
(3)質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。
(二)偏差調(diào)查的要求
1、所有可能參與調(diào)查的人員，包括從偏差事件的發(fā)現(xiàn)至文件保存的人員，都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，使他們在實際工作中都能了解偏差作用及處理程序，便于在工作中發(fā)現(xiàn)偏差、報告偏差，并能夠完成偏差調(diào)查組分配的工作任務(wù)。
2、應(yīng)規(guī)定報告及調(diào)查的時間周期，并根據(jù)事件的嚴(yán)重性，規(guī)定報告不同的管理層。
3、每個調(diào)查從時間發(fā)起之一起，需在在規(guī)定的周期內(nèi)完成。
4、偏差管理要求任何人員出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)偏差必須立即報告，偏差管理人員按照批準(zhǔn)的偏差管理程序操作，任何人不能隱瞞不報告偏差及其產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理。
(三)實驗室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系
實驗室檢驗結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果異常時應(yīng)首先開展實驗室內(nèi)部的偏差調(diào)查，當(dāng)檢驗結(jié)果異常存在不是實驗室原因的可能性時，在實驗室調(diào)查的任何階段，均可啟動生產(chǎn)偏差調(diào)查，盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。
(四)偏差產(chǎn)目的范圍
1、文件的制定和執(zhí)行方面
文件、規(guī)程版本錯誤；
文件的缺失；
已批準(zhǔn)文件存在錯誤或不完善的方面；
具體操作人員未按照程序規(guī)定執(zhí)行；
記錄與相應(yīng)的規(guī)程不一致；
各種記錄未按規(guī)定執(zhí)行。
2、物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面
貨物損壞、標(biāo)簽錯誤、未經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；
未按照規(guī)定程序取樣、取樣過程對產(chǎn)品造成污染；
儲存過程中物料狀態(tài)標(biāo)志錯誤、物料超過有效期、物料儲存環(huán)境超標(biāo)；
工藝用水個別監(jiān)測項目如電導(dǎo)率超標(biāo)；
包裝材料存在缺陷；
檢驗過程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。
包裝材料存在缺陷；
檢驗過程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。
3、生產(chǎn)、檢驗過程的控制方面
未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)(如混合時間、溫度、壓力、噴霧率)；
未執(zhí)行設(shè)備／儀器測試參數(shù)；
中間產(chǎn)品儲存時間超期；
超出工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程規(guī)定的處理措施。
4、環(huán)境控制
無菌試驗室或生產(chǎn)車間菌落數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、無效過濾器泄漏或未符合再確認(rèn)要求、壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)、溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)、塵埃粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、未授權(quán)人員出入控制區(qū)域、控制區(qū)域空氣或水的泄漏；
對溫濕度有特殊要求的實驗如IR、水分測定，實驗環(huán)境不符合規(guī)定；
5、儀器設(shè)備校驗
未按規(guī)定對計量儀器設(shè)備進(jìn)行周期性校驗；
個別儀器使用前未校準(zhǔn)。
6、清潔方面
設(shè)備未按照規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒；
檢驗用容器清洗不徹底；
色譜柱未按規(guī)程進(jìn)行清洗；
清潔、消毒后容器具保存環(huán)境及時間不符合。
7、設(shè)備／設(shè)施／計算機(jī)及系統(tǒng)
生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測器)出現(xiàn)故障，對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；
使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、檢驗設(shè)備；儀器、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)中對儀器產(chǎn)生影響；
公用設(shè)施(如水、HVAC、壓縮空氣)故障可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；
計算機(jī)系統(tǒng)故障影響系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性。
8、生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理
產(chǎn)出率不符合標(biāo)準(zhǔn)；
物料平衡限度不符合規(guī)定；
平行樣品檢驗結(jié)果相差較大，換算、計算錯誤；
單位控制錯誤；
計算過程中保留位數(shù)不正確；
批生產(chǎn)指令處方有誤。
9、驗證事宜
未驗證的儀器、設(shè)備、程序、系統(tǒng)或測試方法用于物料、產(chǎn)品檢驗及生產(chǎn)；
未對變更進(jìn)行相關(guān)驗證審批。
10、其他
未在上述列出的、可能會對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。
第四、實驗室偏差管理
(一)超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查
超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查是偏差調(diào)查的一種類型。
產(chǎn)生OOS結(jié)果可能是實驗室原因?qū)е�，也可能是生產(chǎn)過程中的差錯等原因?qū)е碌�，所以O(shè)OS調(diào)查時首先應(yīng)由實驗室偏差調(diào)查后如有必要應(yīng)擴(kuò)展到生產(chǎn)全過程的調(diào)查。
產(chǎn)生質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面程序。
任何超標(biāo)結(jié)果都必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。
1、實驗室初步調(diào)查
當(dāng)OOS檢驗結(jié)果出現(xiàn)時應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查的目的是確認(rèn)引起OOS的原因。即使因OOS結(jié)果判斷該批不合格，仍必須進(jìn)行調(diào)查以確定該結(jié)果是否影響到同類產(chǎn)品其他批號或其他產(chǎn)品。所有調(diào)查活動包括調(diào)查結(jié)論和隨后采取的措施，并須記錄。
OOS實驗室調(diào)查須優(yōu)先于實驗室其他日常活動，特別是牽涉已分銷的產(chǎn)品(如投訴樣品檢驗、穩(wěn)定性檢驗)，則實驗室調(diào)查須在24小時內(nèi)進(jìn)行。同時須立即通知實驗室主管，必要時須通知質(zhì)量管理部和受權(quán)人。
調(diào)查必須是全面的、及時的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經(jīng)得起科學(xué)推敲的。OOS調(diào)查的最初階段，應(yīng)該在檢驗溶液丟棄前，對實驗室數(shù)據(jù)正確性進(jìn)行最初評估，如果是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液進(jìn)行步檢測。如果最初的評估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過程中沒有發(fā)生錯誤，必須立即開展一個完全的OOS實驗室調(diào)查。
由檢驗人員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調(diào)查目的是確定OOS結(jié)果的有效性(或是歸因于實驗室誤差)。
(1)檢驗人員使用了符合標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)過校驗并通過系統(tǒng)適應(yīng)性確認(rèn)的儀器。
(2)當(dāng)OOS結(jié)果方法解釋時，檢驗人員應(yīng)保留樣品制備液并通知主管。
(3)如錯誤明顯，檢驗人員應(yīng)立即記錄并停止進(jìn)行步檢驗。
(5)檢查原始數(shù)據(jù)，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。
(6)回顧檢驗結(jié)果及其計算。
(7)確認(rèn)儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器目的外觀，確定使用正確的容量，無污染的玻璃器皿。
(8)確定使用了適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)品、試劑及溶劑。
(9)評估檢驗方法的執(zhí)行情況以確保其檢驗是依據(jù)基于方法驗證數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)建目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
(10)評估分析或產(chǎn)品的歷史(至少10批或兩年的歷史數(shù)據(jù))。
(11)檢查取樣程序。
(12)檢查檢驗人員的培訓(xùn)歷史及其經(jīng)驗。
當(dāng)實驗室初步調(diào)查確認(rèn)錯誤是源于檢驗過程或樣品處理過程(包括取樣程序)時。則OOS結(jié)果無效。無效檢驗結(jié)果的初步調(diào)查須被記錄在實驗室調(diào)查報告中。調(diào)查報告內(nèi)容包括對樣品處理或檢驗期間發(fā)生錯誤的詳細(xì)描述及其預(yù)防再次發(fā)生而采取的糾正措施。
再檢驗的樣品須取自均一的原始樣品。再檢驗可由同一檢驗人員或另一個檢驗人員使用同目的儀器完成。如果再檢驗合格，則最初的檢驗結(jié)果無效且再檢驗結(jié)果用于產(chǎn)品批的放行決定。如果再檢驗確認(rèn)OOS結(jié)果，再檢驗結(jié)果用于將來對產(chǎn)品批的處理決定。
如初步調(diào)查確定了OOS結(jié)果的原因，則實驗室調(diào)查報告一般應(yīng)在5個工作日內(nèi)完成。錯誤原因、預(yù)防錯誤再次發(fā)生的糾正措施須被記錄。同時，實驗室調(diào)查報告須歸入批記錄／檢驗記錄，供質(zhì)量管理部最終評估和批準(zhǔn)。
如果最初調(diào)查確定OOS結(jié)果原因不明，則認(rèn)為調(diào)查中的原始數(shù)據(jù)結(jié)果有效，實驗室調(diào)查須擴(kuò)展并考慮額外的檢驗。如果隨后確定原始數(shù)據(jù)無效，須記錄并由質(zhì)量管理部批準(zhǔn)。
2、OOS結(jié)果全面實驗室調(diào)查
如果初步實驗室調(diào)查不能確定是實驗室錯誤造成OOS結(jié)果，且檢驗結(jié)果是正確的，應(yīng)按照預(yù)先確定的程序進(jìn)行全面實驗室調(diào)查。
這樣調(diào)查的目的是確定OOS結(jié)果的來源，生產(chǎn)工藝的問題或取樣問題都可能導(dǎo)致多變的檢驗結(jié)果。
調(diào)查應(yīng)該由質(zhì)量管理部門和所有其他相關(guān)的部門完成。
其他的潛在問題也應(yīng)該被確定和調(diào)查。
應(yīng)該充分調(diào)查生產(chǎn)過程的記錄和文件以判斷引起OOS結(jié)果的可能原因。
全階段實驗室調(diào)查包括對原始樣品的再檢驗，進(jìn)行步評估是否考慮再取樣或確定實驗室錯誤。
(1)再檢驗
再檢驗的樣品須取自均一的原始樣品，須對2個原始樣品(如檢驗存在雙倍樣品制備時)或至少3個原始樣品(如檢驗只有單個樣品制備時)再檢驗。再檢驗須由和原始檢驗不同的檢驗人員使用同一儀器操作。
(2)平均值
正常情況下檢驗結(jié)果不使用平均值。特別是在檢驗產(chǎn)生了個別的超標(biāo)值和個別的合格檢驗結(jié)果，而其平均值符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時。當(dāng)檢驗用于確定可變性時，不能使用平均值，如含量均勻度檢驗。此外，也不允許平均原始OOS結(jié)果和再檢驗結(jié)果。平均值可以用于下列情況，如一個檢驗規(guī)程要求HPLC含量的檢驗結(jié)果由同樣制備樣品連續(xù)的、重復(fù)的進(jìn)樣(通常2次或3次)得到的結(jié)果。
平均值可以用于下列情況，如一個檢驗規(guī)程要求HPLC含量的檢驗結(jié)果由同樣制備樣品連續(xù)的、重復(fù)的進(jìn)樣(通常2次或3次)得到的平均峰面積確定，檢驗結(jié)果為峰面積的平均值。其他的檢驗如水分含量要求雙倍檢驗并報告平均值作為檢驗結(jié)果。必須注意，平均值的使用必須是每個單獨(dú)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
(3)再取樣
依據(jù)再檢驗結(jié)果和全面實驗室調(diào)查的結(jié)論，確定了明顯的取樣錯誤時，則可以從相關(guān)批中再取樣。例如，在排除實驗室錯誤的前提下，從原始樣品一部分中得到相差很目的結(jié)果，顯示其不具代表性，允許再取樣。
(4)最初超標(biāo)值有效
如果再檢驗確認(rèn)最初的超標(biāo)結(jié)果有效時，那么最初的檢驗結(jié)果和再檢驗／再取樣結(jié)果應(yīng)分別報告，以便于最終的批處理決定。
(5)最初超標(biāo)值無效
如果再檢驗結(jié)果合格(所有的再檢驗結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi))，最初的超標(biāo)值無效時，那么最初的超標(biāo)結(jié)果和所有再檢驗結(jié)果須分別報告，以便于產(chǎn)品的放行決定。
(6)報告調(diào)查結(jié)果
全階段實驗室調(diào)查報告應(yīng)在20個工作日完成。當(dāng)調(diào)查不能在20個工作日完成時，需有階段報告，詳細(xì)描述需要增加的工作和完成時間。有時(當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定或嚴(yán)重事件)調(diào)查結(jié)果須在更短的時間內(nèi)確定，如3天內(nèi)完成。
(7)記錄和產(chǎn)品批處理
實驗室調(diào)查報告須歸入批記錄／檢驗記錄，供質(zhì)量管理部最終評估和批準(zhǔn)。如果再檢驗初步確定超標(biāo)的檢驗結(jié)果或調(diào)查明確顯生產(chǎn)品失敗時，須確定產(chǎn)品批失敗并拒絕放行。最后，一個全階段偏差調(diào)查必須確定批失敗的根本原因。質(zhì)量受權(quán)人須在批放行前審核完成OOS實驗室調(diào)查報告。
(二)超趨勢結(jié)果(OOT)
通常超趨勢分析應(yīng)用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析，驗證數(shù)據(jù)分析，產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧和環(huán)境檢測中。OOT穩(wěn)定性結(jié)果是指按照規(guī)定的檢驗方法和取樣周期，結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一系列結(jié)果(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)。
1、OOT相關(guān)規(guī)程
企業(yè)需編寫對OOT結(jié)果進(jìn)行審核和調(diào)查的規(guī)程，實驗室調(diào)查可參照OOS調(diào)查程序，但警戒限度等須詳細(xì)描述和規(guī)定。規(guī)程主要包括以下五方面內(nèi)容：
(1)如何設(shè)置警戒限度：規(guī)程應(yīng)確定科學(xué)合理的方法，規(guī)定每一種OOT警戒的鑒定程序。一旦確定了方法，規(guī)程應(yīng)包含以下的內(nèi)容：數(shù)據(jù)要求，負(fù)責(zé)設(shè)定限度的人員，用來測定每種OOT警戒的方法。確定OOT結(jié)果的方法可以根據(jù)OOT警戒類型的不同而有所不同。最好指定每一種OOT的確定方法。
(2)如何使用警戒限度：規(guī)程可以包含關(guān)于如何使用OOT警戒限度的內(nèi)容，以及什么人負(fù)責(zé)將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和OOT警戒限度進(jìn)行對比和進(jìn)行審核。
(3)調(diào)查研究：應(yīng)明確規(guī)定調(diào)查人員職責(zé)，并規(guī)定時間、文件要求以及適當(dāng)?shù)膬?nèi)部溝通要求。每個OOT警戒調(diào)查的程度取決于對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風(fēng)險。規(guī)程應(yīng)該提供進(jìn)行調(diào)查的基本標(biāo)準(zhǔn)，可參照OOS實驗室調(diào)查程序。
(4)有效數(shù)字的約分：規(guī)程應(yīng)明確說明有效數(shù)字的約分規(guī)定。例如，對于降解產(chǎn)物，
不恰當(dāng)?shù)挠行?shù)據(jù)約分可能導(dǎo)致方法對降解產(chǎn)物的結(jié)果進(jìn)行趨勢分析。為了方便進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量評估，建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果至少保留小數(shù)點(diǎn)后兩位。
(5)警戒限度的周期審核：規(guī)程可以規(guī)定OOT警戒限度的一個周期性審核程序。SOP應(yīng)制定審核的頻率和負(fù)責(zé)完成審核的人員。評估應(yīng)包括以前的曾經(jīng)符合趨勢結(jié)果，但現(xiàn)在是OOT結(jié)果。或是發(fā)現(xiàn)以前是OOT結(jié)果，現(xiàn)在是符合趨勢的結(jié)果。早期的結(jié)論根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)被修訂，出現(xiàn)超趨勢結(jié)果(OOT)是很自然的事情，因為OOT警戒標(biāo)準(zhǔn)的建立是一個持續(xù)的過程。
2、OOT警戒限度的分類
OOT警戒度可以分為三種類型，用來確定調(diào)查的適當(dāng)程度。警戒水平從分析警戒到流程控制警戒，再到符合性警戒，逐步增加，調(diào)查的程度也應(yīng)該增加。
警戒限度只是啟動調(diào)查的一個信號。警戒不是要作出什么結(jié)論。只有接下來對OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查以后才可以作出結(jié)論。
調(diào)查的程度取決于OOT結(jié)果對產(chǎn)品質(zhì)量以及對產(chǎn)品安全性和有效性的潛在影響程度。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性作出評估，要求質(zhì)量管理部門對不明原因的差異進(jìn)行調(diào)查。
(1)分析警戒
OOT警戒限度需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當(dāng)某單一結(jié)果異常，但還在質(zhì)量規(guī)格內(nèi)時，屬于分析警戒。
如果觀察到的是分析警戒，應(yīng)進(jìn)行實驗室調(diào)查。如果實驗室調(diào)查沒有結(jié)論，主管人當(dāng)時可以不采取進(jìn)行步措施，但是要密切監(jiān)測后面時間點(diǎn)的檢驗結(jié)果。
根據(jù)產(chǎn)品歷史和分析警戒結(jié)果的性質(zhì)，在確定不是實驗室偏差的情況下，企業(yè)可以決定調(diào)查是否存在生產(chǎn)偏差，可能需要更多的數(shù)據(jù)(如下一次穩(wěn)定性檢驗的結(jié)果)來說明該結(jié)果是否是長期趨勢滿（流程控制警戒)的一部分或者僅僅是一個孤立結(jié)果。
如果該穩(wěn)定性研究以后的結(jié)果和其他橫向結(jié)?都沒有超出趨勢，那么最初的分析警戒有可能就是一個孤?事件，沒必要對其做進(jìn)行步的調(diào)查。
(2)流程控制警戒
當(dāng)一連串的數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示可能由實驗室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型變化時，表示出現(xiàn)了滿流程控制警戒。數(shù)據(jù)點(diǎn)可能來自同已穩(wěn)定性研究或來自近期內(nèi)的多重研究(幾周內(nèi))。問題批的趨勢變化明顯與對照批不同。盡管背離了趨勢，沒有產(chǎn)生潛在的OOS。
滿流程控制警戒可能預(yù)生產(chǎn)品或分析性能的意外變化。有著不正常趨勢的穩(wěn)定性研究可顯示某一特性的穩(wěn)定情況發(fā)生了改變，而多次分析警戒可能暗示其檢驗過程不再受控。
當(dāng)流滿流程控制警戒很明顯時，調(diào)查通常從評估實驗室流程可能存在的變化的影響開始(如儀器的變化，色譜柱的變化，標(biāo)準(zhǔn)的變化等)。也可延伸到生產(chǎn)工藝(人員，設(shè)備和工藝有無變化)。
(3)符合性警戒
符合性警戒是指同生產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究產(chǎn)目的OOT結(jié)果顯示，在其有效期內(nèi)有產(chǎn)生OOT的潛在性或可能性的情況。
因為符合性警戒是指某一特定研究(或一些相關(guān)研究)在有效期內(nèi)可能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，因此需要進(jìn)行全面徹底的調(diào)查。
通常這種調(diào)查從實驗室流程開始，如果不能最終確定根本原因，進(jìn)行步擴(kuò)大到生產(chǎn)工藝。
生產(chǎn)調(diào)查可能會包括與本次預(yù)示性失敗有關(guān)的其他批次(同生產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品)，以確定這種偏差是孤目的還是統(tǒng)的。調(diào)查也要評估是否需要進(jìn)行另外的分析檢測、生產(chǎn)工藝調(diào)查、產(chǎn)品召回和縮短檢驗間隔。
符合性警戒調(diào)查的目的是及早發(fā)現(xiàn)潛在的不合格產(chǎn)品和確定可能引起失敗的原因。如果確定了根本原因，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧�，如確定可能采取的預(yù)防措施。
第五、生產(chǎn)偏差處理程序
生產(chǎn)偏差處理程序適用于當(dāng)實驗室檢驗結(jié)果異常時，經(jīng)上述偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)與實驗室偏差相關(guān)性較低時，需要啟動全面的偏差調(diào)查程序，主要涉及生產(chǎn)全過程的偏差調(diào)查；生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的偏差，可能未引起檢驗結(jié)果的異常，但也需要報告，記錄并開展相應(yīng)的調(diào)查。
（一）對事件的報告
1.偏自發(fā)先的人以口頭、書面匯報方式在規(guī)定時間(24小時)內(nèi)向其直接領(lǐng)導(dǎo)報告偏差情況，由主管或相關(guān)人員隨后撰寫生產(chǎn)偏差事件報告。
2．部門內(nèi)部進(jìn)行最初的風(fēng)險評估并立即采取糾正措施。
�。�1）偏字發(fā)現(xiàn)人參與偏差判定及評估活動中，對偏差進(jìn)行初步的評估，界定其影響范圍，嚴(yán)重性，詳細(xì)記錄偏差事件報告。
�。�2）立即采取以下措施（但不僅限于此），以減少事件對比產(chǎn)物料/設(shè)備/區(qū)域/工藝/程序等的負(fù)面影響；
�、偻Ｖ股a(chǎn)：GMP相關(guān)活動的恢復(fù)和繼續(xù)需質(zhì)量部的批準(zhǔn)。
�、谡{(diào)查結(jié)束前，問題原輔料、包材、中間體或成品應(yīng)清楚地貼上待驗標(biāo)簽或通過在軟件系統(tǒng)中控制其待檢狀態(tài)。
�、廴魏螒岩捎袉栴}的設(shè)備、儀器、系統(tǒng)應(yīng)安放在一個安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使用，如必要，須貼上明顯的標(biāo)簽。
�、芡ㄖ嚓P(guān)部門人員(如批記錄審閱／釋放，生產(chǎn)操作，藥事藥政和技術(shù)服務(wù))。
3．確定唯一的生產(chǎn)偏差的跟蹤編號。
生產(chǎn)偏差記錄應(yīng)包含以下項目內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、批號、發(fā)現(xiàn)日期／報告日期、事件發(fā)生日期(如知道)、其他相關(guān)調(diào)查(如存在)、事件描述，包括如何發(fā)現(xiàn)、在何處發(fā)現(xiàn)、事件發(fā)現(xiàn)者和／或報告者、所有受影響的生產(chǎn)物料／設(shè)備／區(qū)域／方法／程序狀態(tài)、知道的其他相關(guān)記錄事件分類，采取的應(yīng)急措施。
(二)偏差事件報告評估
偏差事件發(fā)生部門負(fù)責(zé)人上報QA，QA通過與發(fā)現(xiàn)偏差的部門經(jīng)理及相關(guān)人員溝通后進(jìn)行偏差確認(rèn)，評估和批準(zhǔn)最初的風(fēng)險評估及采取的應(yīng)急處理措施；
確認(rèn)偏差涉及的物料或產(chǎn)品的隔離方式，避免發(fā)生偏差的物料或產(chǎn)品發(fā)生混淆／誤用；
對偏差進(jìn)行步確認(rèn)過程。
質(zhì)量部同樣需評估過去一個月中是否發(fā)生類似事件。如發(fā)生過，過去事件的事件報告號需記錄。如果當(dāng)前事件是一定時間內(nèi)多次發(fā)生，即使它符合只報告事件條件，該事件應(yīng)經(jīng)評估以確認(rèn)是否需要進(jìn)行調(diào)查。
(三)偏差事件報告批準(zhǔn)
1，質(zhì)量部負(fù)責(zé)人作為事件報告的批準(zhǔn)人，利用質(zhì)量分析工具審核和評估事件報告，以確認(rèn)以下事實：偏差問題得到了充分和適當(dāng)?shù)脑u估；結(jié)論合乎邏輯并有調(diào)查資料支持；建議的?動得到落實；確定了根本原因。
2．質(zhì)量部根據(jù)以下原則將事件報告分類，并在規(guī)定的工作日內(nèi)完成事件報告的評估和批準(zhǔn)。對分類基本原理、所有支持資料或信息，應(yīng)清楚地描述。
(1)無須根本原因調(diào)查事件，即次要偏差。
�、俅我a(chǎn)偏差一般對比產(chǎn)物料／設(shè)備／區(qū)域／工藝／程序影響很小或沒有影響。在決定是否需要調(diào)查時，應(yīng)考慮事件本身及周圍環(huán)境。一般包括已知根本原因和糾正預(yù)防措施已確認(rèn)但未完成實施的重復(fù)發(fā)生事件或者已知根本原因、應(yīng)采取的措施在相關(guān)SOP中已有規(guī)定的事件。必須有證據(jù)證明那些特定生產(chǎn)偏差其性質(zhì)較輕，相關(guān)過程或區(qū)域完全在控制當(dāng)中。
�、谠蚍治龊妥罱K處理：質(zhì)量部審閱已完成的事件報告，包括已確定的糾正／預(yù)防性措施。必要時，與相關(guān)部門人員共同進(jìn)行根本原因分析后，確定根本原因。質(zhì)量部決定受影響批次／設(shè)備／工藝過程／系統(tǒng)的處理。
(2)對于復(fù)雜事件，主要或重大偏差，協(xié)調(diào)其他部門組成調(diào)查團(tuán)隊。
(四)主要生產(chǎn)偏差或重大生產(chǎn)偏差的調(diào)查
偏差調(diào)查組通常由技術(shù)部、工程部、生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門等組成，調(diào)查組組長應(yīng)擁有足夠的知識實施調(diào)查。
調(diào)查過程是確定產(chǎn)生偏差根本原因的過程，偏差調(diào)查的過程應(yīng)緊密圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)五個關(guān)鍵要素以魚骨圖及Why方法為調(diào)查工具進(jìn)行逐衣排查。
�。ㄎ澹└驹蚍治黾凹m正預(yù)防措施的制定
1．?dāng)?shù)據(jù)資料收集
2．?dāng)?shù)據(jù)資料分析，首先需要對相關(guān)的文件進(jìn)行回顧，其中包括取樣記錄、批記錄、清潔記錄、設(shè)備或儀器的維護(hù)記錄，涉及的產(chǎn)品、物料、留樣，評價對比此前／后續(xù)批號潛在的影響，相關(guān)SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、驗證報告、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告、設(shè)備校驗記錄、預(yù)防維修計劃、變更控制，穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢、曾經(jīng)發(fā)生過類似不符合事件趨勢，必要時應(yīng)對相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審計等。通過排查確定不可能原因并給出充分的理由，逐步縮?范圍，找出最可能的根本原因。
3．根本原因的確定，記錄最有可能的根本原因；附上去頂和排除這些原因相應(yīng)的文件和收集資料；挑戰(zhàn)最有可能的根本原因以確保所有相關(guān)的數(shù)據(jù)資料支持和結(jié)論；如果原因不確定，需要記錄所有可能的原因并進(jìn)行趨勢分析。
(六)調(diào)查報告的審閱和批準(zhǔn)
1.相關(guān)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)審閱批準(zhǔn)調(diào)查報告。
2．質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)最后審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。
3，審閱人和批準(zhǔn)人應(yīng)確保調(diào)查是有條理的，并確認(rèn)調(diào)查的范圍，深度、根本原因和適當(dāng)?shù)募m正／預(yù)防措施，需考慮的方面包括：
(1)所有的文件已完成，包括附件／相關(guān)文件（如批記錄、檢測記錄、檢定結(jié)果、溫濕度記錄復(fù)印件等)；
(2)符合GMP要求；
(3)對適用的根本原因進(jìn)行了充分的評估；
(4)最有可能根本原因的選擇是依據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)和可靠的科學(xué)推理；
(5)適宜、充分和及時采取了立即行動和糾正措施；
(6)預(yù)防措施實施、跟蹤和監(jiān)控的有效性；
(7)采取的措施和提出的建議是適當(dāng)?shù)�、充分的、適時的；
(8)對必要的相關(guān)人員進(jìn)行了審閱和批準(zhǔn)。
4．盡可能記錄所有的附件和引用的文件。
(七)最終處理
根據(jù)調(diào)查和糾正預(yù)防措施的結(jié)果，調(diào)查組的最終處理建議、各部門審閱意見，質(zhì)量負(fù)責(zé)人／受權(quán)人應(yīng)作最后批準(zhǔn)，并決定有問題的物料、批次、設(shè)備、區(qū)域或方法的最終處理記錄決定的理由。
質(zhì)量管理部門跟蹤糾正預(yù)防措施的實施效果，質(zhì)量管理定期對偏差進(jìn)行回顧評估所采取措施的有效性。
第六、偏差管理中常見的問題
1.偏差未及時報告和記錄
2.沒有或者的確定了根本原因，以前已經(jīng)找到原因的偏差重復(fù)發(fā)生。
3.支持判斷和結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理。
4.調(diào)查缺乏邏輯性盒系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過程。
5.在進(jìn)行偏差調(diào)查時未進(jìn)行不要的延伸，各產(chǎn)品和系統(tǒng)之間的聯(lián)系未引起重視。
6.在偏差調(diào)查時，不恰當(dāng)?shù)囊胄碌膯栴}或其他潛在偏差。
7.未確定CAPA的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/評價CAPA的完成情況及效果。
8.“培訓(xùn) ”作為整改及預(yù)防措施過于頻繁，針對性不強(qiáng)且效果未經(jīng)評價；未對偏差進(jìn)行定期的總結(jié)和分析。
9.臨時性計劃偏差的發(fā)生未被有效控制。
10.偏差發(fā)生報告/批準(zhǔn)日期在設(shè)計產(chǎn)品批次放行日期之后。
